2018諾貝爾生理學或醫學獎揭曉

2018年10月1日(農曆2018年8月22日)，美國艾利森及日本本庶佑獲諾貝爾生理學或醫學獎。北京時間2018年10月1日下午5點30分，諾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫學院宣佈，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予70歲的美國免疫學家詹姆斯·P·艾利森(JamesAllison)以及76歲的日本免疫學家本庶佑，以表彰他們在癌症療法以及免疫負調控的抑制領域所作出的貢獻。詹姆斯·P·艾利森，美國免疫學家。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫藥獎。TasukuHonjo(日語：本庶佑)，日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。亞洲百大科學家。因PD-1、活化誘導胞苷脫氨酶的有關研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。2018年醫學獎獲得者的發現之前，相關研究的臨床發展並不迅速。“免疫檢查點療法”已經徹底改變了癌症治療方法，並從根本上改變了我們對待癌症治療的方式今年的諾貝爾醫學和生理學獎授予癌症免疫療法，其中獲獎的日本科學家本庶佑因其PD-1、活化誘導胞苷脫氧酶的有關研究舉世聞名。其實就在今年8月，基於相關成果研製的腫瘤免疫治療代表性藥物PD-1抑制劑K藥、O藥剛剛進入中國，被稱為廣大癌症晚期患者的“神藥”。那麼，免疫藥物如何救命?哪些患者可以使用免疫療法?請看FDA專家的深度解析。2015年8月20日，近91歲高齡的美國前總統吉米·卡特宣佈自己確診罹患晚期黑色素瘤，轉移到腦中的4個瘤塊約2毫米大小，準備向世界告別。幸運的是此時神藥橫空出世，他在PD-1藥物的治療下，3個月之後腫瘤奇蹟般的消失了。直到今天，並無任何復發跡象。上市僅僅幾個月，美國默沙東的Keytruda就榮獲2015美國蓋倫獎(PrixGalienAward)最佳生物技術產品獎(BestBiotechnologyProduct)。該獎項被譽為醫學界的“諾貝爾獎”，用以表彰對人類健康帶來深遠影響的傑出新藥發現，是藥物研發領域的最高殊榮。從此，針對肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、結直腸癌等十多個惡性腫瘤的一系列臨床試驗大獲成功。一個全新時代開啟了，治癒腫瘤不再是夢。三年後的2018年8月28號，以默沙東的Keytruda(簡稱K藥，也叫帕博利珠單抗)和施貴寶Opdivo(簡稱O藥，也叫納武單抗)為代表的“PD-1/PD-L1免疫治療藥物”正式進入中國，令國內廣大腫瘤患者和家人歡欣鼓舞，這代表以前很多無藥可治的晚期病人終於有了救命的“廣譜神藥”。免疫治療藥物如何“救命”——使腫瘤細胞“良民證”失效腫瘤免疫治療(Immuno-Oncology，IO)是透過調動機體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療的代表性“PD-1/PD-L1藥物”是當前腫瘤治療領域中最具前景的方向之一。PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助惡性腫瘤逃脫免疫系統的追殺，典型的“金蟬脫殼”。PD-1/PD-L1抗體，透過阻斷這種“欺騙的偽裝”，促進病人自身的免疫系統殺傷腫瘤。簡單來說，腫瘤細胞為了逃避人體免疫的追殺，在自身表面產生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白，相當於一個假的“良民證”。這個蛋白與免疫細胞表面的PD-1蛋白相結合，就會讓人體免疫系統產生“這是良民”的錯覺，從而放過腫瘤細胞，任其瘋狂繁殖。透過使用PD-1PD-L1抑制劑，使得腫瘤細胞的“良民證”失效(如上圖)。這樣腫瘤細胞就會被免疫細胞果斷識破，對其持續圍剿，從而達到病情緩解甚至治癒。PD-1/PD-L1是“萬靈神藥”嗎?——篩選病人是最大難題腫瘤免疫治療已成為繼手術、化療、放療、靶向治療後腫瘤治療領域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制劑在臨床實踐中卻面臨很多的問題，比如治療週期長，進口藥物費用高昂(美國的治療費用大約15萬美金/年，相當於人民幣接近100萬)。中國目前看一年的費用也在50萬人民幣上下。貴也就算了，關鍵是——還不是對每個患者都有效!針對大部分實體瘤，PD-1抗體的有效率大概10?0%。用在不合適的人身上，不但不能緩解病情，還可能延誤病情，造成疾病進展。因此，全世界科學家、醫生和患者最關心的問題是：“神藥”在手，到底如何篩選合適的病人。如何判斷誰是“幸運兒”?——生物標誌物是最快速直接的手段生物標誌物(biomarker)作為最直接快速有效的檢測手段，為了讓患者能受到準確有效的治療，生物標誌物就擔起了篩選患者、分類患者的重擔，準確找出有藥物響應的患者，讓他們儘早接受最好的治療。目前研究較為深入的與PD-1抗體療效相關性較大的生物標誌物主要是1。PD-L1陽性表達情況(PD-L1伴隨診斷)，2。腫瘤突變負荷(TMB)，3.MSI和4。EBV。近期，由韓國科學家組成的研究團隊，在著名期刊NatureMedicine發表了一篇可以寫進教科書的胃癌免疫治療研究成果。他們在每個患者身上把這幾個生物標誌物：PD-L1、MSI、TMB、EBV都仔仔細細全測了一遍。結果發表在影響因子32.621的重量級期刊NatureMedicine上。不同的生物標誌物給出了非常不同但又非常有意義的結果。篩選“幸運兒”的標誌物有哪些?——這些標誌物都很優秀1。PD-L1PD-L1是一種在腫瘤細胞表面表達的蛋白，而免疫T細胞的表面表達PD-1蛋白。神奇的免疫治療其實就是透過單克隆抗體保護PD-1，因此，PD-L1蛋白高表達的腫瘤細胞無疑就是免疫治療的靶子。現在這是最熱的免疫治療標誌物。相關臨床研究表明，PD-L1的表達與PD-L1/PD-1抑制劑的療效相關，隨著PD-L1表達升高療效增加，疾病控制時間延長，而且預後改善。現已開展的很多關於PD-L1檢測的臨床試驗表明，PD-L1表達陽性對預測免疫治療在非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管鱗狀細胞癌等多瘤種的療效上都起到重要作用。2。MSI微衛星不穩定性(Microsatelliteinstability，MSI)也是明星生物標誌物之一，微衛星序列(Microsatellite，MS)在真核生物基因組中約佔5%，是基因重組和變異的來源。MSI便是由於在遺傳物質複製過程中，各種錯誤的累積所致。腫瘤細胞的DNA突變多表現在微衛星序列異常，免疫細胞一眼就看出來有問題。MSI最大的問題是應用很少，只有在很少的癌種很苛刻的條件下才能使用，而且對於樣本要求很高，很多時候需要手術或者穿刺。3。TMB腫瘤突變負荷(Tumormutationburden，TMB)是腫瘤組織每兆鹼基中突變的數目。原理和MSI非常相似，只不過突變不在MS上，而在全基因組之中。因此，TMB高也是預測使用PD-1抗體是否有效的一個重要生物標誌物。只是TMB檢測更昂貴，而且檢驗標準非常不統一。而且不同癌種的TMB水平也很不一樣。另外年齡也是一個很大的影響因素，年齡越高TMB越高，會影響正常值。4。EBV最後，讓我們來看看文獻中新推薦的EBV標誌物，EBV就是EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)。EBV是鼻咽癌和胃癌中經常出現的外來入侵者。病毒的DNA會插入到人細胞DNA基因組序列中，導致細胞增殖異常。“明星標誌物”的評價指標都有哪些?既要“挑得出”也要“挑得準”“明星標誌物”可不是這麼好當上的，得經過重重指標的考驗，僅憑ORR(OverallResponseRate總體反應率)還不能判斷，還得靠敏感性、特異性統計學指標來統一評價。敏感性、特異性，主要反映診斷標誌物預測的能力，是一個標誌物準或者不準最直接的評價標準，主要用於從已經確定是癌症患者的群體中，挑出可能有藥物響應的那部分。敏感性是“挑得出”，特異性是“挑得準”。根據文獻中提供的PD/SD/PR/CR的四種患者用藥效果，我們計算每一個生物標誌物的敏感性和特異性，得出：PD-L1的敏感性=100%，特異性=63.16?V的敏感性=40%，特異性=100%MSI的敏感性=40%，特異性=97.62%TMB的敏感性=42.86%，特異性=94.87%PD-L1的敏感性是滿分-“挑得出”，意味著每一個用藥有效的患者都被PD-L1這個標記物挑出來了。而其它標記物的敏感性都在40%上下，意味著有60%的有效患者被預測為無效，讓大部分用藥有效患者失去用藥的寶貴機會。當然另外三個生物標誌物也有優點，特異性高意味著“挑得準”，挑出來陽性的患者都是對藥物有反應的，沒有誤挑出來的。但是和漏診使患者失去了用藥的機會相比，寧願多挑出一些也不能漏過。PD-L1的敏感性100%，患者不會漏診，大大提高了藥物的有效性，是優秀的生物標誌物。☆☆☆PD-L1藥物如何脫穎而出?——“瑜亮之爭”奠定江湖地位當默沙東公司開始啟動肺癌臨床專案時，他們覺得自己落後BMS(百事美施貴寶)好幾年，他們獲得快速批准的機會只能是在一線治療中展示出非常好的響應率。如何實現這一目標是一大挑戰，他們決定求助於新的生物標誌物——PD-L1的陽性表達。施貴寶則更看重另一個標記物TMB，與TMB不同，PD-L1是PD1的天然配體，是藥物的作用位點。默沙東團隊希望透過選擇具有高水平PD-L1的腫瘤患者達到提高療效的目標。這次他們的策略成功了，科學戰勝了商業利益。在一項名為Keynote-024的開放III期臨床試驗中，PD-L1表達>50%的非小細胞肺癌患者中，和化療相比，Keytruda(Merck公司的抗PD-1藥物)降低了50%的疾病進展風險和40%的死亡風險。Keytruda相比化療，PFS(無進展生存期，12.5對6個月)和OS(總生存期，30對14.2個月)都有顯著提高!而施貴寶的臨床試驗由於選擇了錯誤的標記物宣告失敗。這場BMS和Merck之間的瑜亮之戰奠定了PD-L1蛋白標記物伴隨診斷的王牌江湖地位。默沙東之後的多個癌種的臨床試驗都在依據PD-L1的陽性表達而展開，據最近的一項美國主流醫生的調查結果，在非小細胞肺癌的一線治療前，73%的醫生非常願意(verylikely)選擇PD-L1檢測，27%的醫生很願意(likely)選擇PD-L1檢測，不選擇檢測的醫生比例是零。而如今PD-1作為一個可以對應於多種癌種，並有顯著治療效果的藥物，已經得到了美國FDA的稽核，PD-L1非小細胞伴隨診斷被收入美國國立綜合癌症網路(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)臨床實踐指南之中，NCCN是臨床醫生人人必讀的指南，臨床診斷和治療常以指南內容為金標準。☆☆☆PD-L1缺點如何克服?腫瘤捕手可精準挑出獲益人群目前病理上PD-L1檢測雖然有效，但還不是完美的。有以下幾個缺點：不夠標準化：病理的判讀還是過於依賴病理醫生的個人經驗。假陰性：越來越多的資料證明IHC的結果有比較多的假陰性，尤其在活檢穿刺的樣品。由於PD-L1表達在組織上的空間異質性，穿刺樣品由於組織量的侷限，經常導致假陰性。無法取得組織。大約有40%的患者因為不願意，或者實際操作的原因，都獲得不到組織樣本。即使有了組織樣本，由於時效性以及取樣痛苦性，不能經常獲得動態、實時的資料。針對這一問題的解決方案就在於液體活檢。利用靈敏的液體活檢CTC檢測技術，可以檢測出遊離於外周血中的腫瘤細胞，再進行分析，就精準可以測出CTC上的PD-L1表達。比如中科院的腫瘤捕手CTCPD-L1伴隨診斷技術，應用準確定量的奈米醫學免疫熒光技術，可以做到更精準的PD-L1表達分析，從而挑出獲益人群。這個技術只需抽血，就可以指導患者是否需要採用“抗癌神藥”，可重複檢測，具有高靈敏度、高特異性、操作簡便、動態實時的優點，把PD-L1伴隨診斷技術推向了新的高度。在2018年ASCO會議上，腫瘤捕手團隊釋出了和恆瑞、信達等中國藥企合作的PD-1藥物在消化道腫瘤臨床試驗結果，顯示CTCPD-L1伴隨診斷檢測與藥物具有高相應，可以將平均不到20%的反應率提升到64%。科學就是這樣，不斷進步，不斷前行。目前國際上，利用CTCPD-L1伴隨診斷(CompanionDiagnostics)細分患者群體，確定最佳治療策略，有助於將PD-1/PD-L1藥物推向一線，推向更早期，這就是腫瘤患者真正春天的到來。參考文獻KimST，CristescuR，BassAJ，etal.ComprehensivemolecularcharacterizationofclinicalresponsestoPD-1inhibitioninmetastaticgastriccancer`J`。NatureMedicine，2018.YueC，JiangY，LiP，WangY，XueJ，LiN，LiD，WangR，DangY，HuZ，YangY，XuJ。DynamicchangeofPD-L1expressiononcirculatingtumorcellsinadvancedsolidtumorpatientsundergoingPD-1blockadetherapy。Oncoimmunology.2018.