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波生坦片的說明書
| 【藥品名稱】: 波生坦片 |
| 【商品名稱】: 全可利 |
| 【藥品規格】: 62.5mg（以C27H29N5O6S計） |
| 【藥品成分】: 化學名稱：4-叔丁基-N-[6-（2-羥基-乙氧基）-5-（2-甲基-苯氧基）-[2,2’]-二嘧啶-4-基]-苯璜醯胺一水化合物 |
| 【適應症狀】: 本品用於治療WHO III期和IV期原發性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。 |
| 【用法用量】: 全可利初始劑量為1天2次，每次62.5 mg，持續4周，隨後增加至維持劑量125 mg，1天2次，高於1天2次，1次125 mg的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風險的益處。可在進食前或後，早、晚服用全可利。 1.腎功能受損病人 ：腎功能受損對全可利藥代動力學的影響很小，不需要做劑量調整。 2.老年人 ：全可利的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及大於65歲的病人並測定他們的反應是否與年輕病人相同，通常來說，因為腎和/或心臟功能下降，有伴隨疾病、其他藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應該慎重選擇。 3.肝臟損害病人 ：肝臟輕度損害病人應慎用全可利，中度和重度肝臟損害病人嚴禁使用。 4.治療中止 ：沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用全可利的經驗。為了避免臨床突然惡化，應緊密監視病人，在停藥前的3-7天應將劑量減至一半。 |
| 【不良反應】: 在安慰劑對照研究中，165名肺動脈高壓病人每日接受本品250 mg(n=95)以及500 mg(n=70)。對667名肺動脈高壓或者其他症狀病人進行安慰劑對照和開放研究中，獲得本品的安全性資料，劑量高達給予肺動脈高壓推薦劑量的8倍，治療期為1天到4.1年。在推薦的維持劑量125 mg bid，本品治療的肺動脈高壓病人中發生率超過1％的不良事件如下，不考慮藥物因果（安慰劑組n=80例 ；本藥組n=95例）。所有身體系統至少具有1次不良事件的總病人數在安慰劑組有75例（94％） ；本藥組有90例（95％）。總不良事件數在安慰劑組有316例 ；本藥組有317例。 1、全身疲勞 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。類流感病 ：本藥組有3例（3％）。流感 ：安慰劑組有5例（6％） ；本藥組有2例（2％）。昏睡 ：本藥組有2例（2％）。牙疼 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有2例（2％）。 2、心血管系統心房纖維性顫動 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有2例（2％）。心動過緩 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。心衰 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有3例（3％）。胸痛 ：安慰劑組有5例（6％） ；本藥組有6例（6％）。水腫 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有4例（4％）。水腫-下肢 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有8例（8％）。水腫-外周 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。發紅 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有9例（9％）。血壓過低 ：安慰劑組有3例（4％） ；本藥組有6例（6％）。心悸 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有5例（5％）。肺高壓惡化 ：安慰劑組有16例（20％） ；本藥組有6例（6％）。昏厥 ：安慰劑組有7例（9％） ；本藥組有6例（6％）。 3、神經系統頭暈 ：安慰劑組有13例（16％） ；本藥組有10例（11％）。頭疼 ：安慰劑組有16例（20％） ；本藥組有20例（21％）。視覺模糊 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有3例（3％）。 4、胃腸系統腹痛 ：安慰劑組有5例（6％） ；本藥組有3例（3％）。上腹部痛 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。腹部腫脹 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有2例（2％）。便秘 ：安慰劑組有3例（4％） ；本藥組有3例（3％）。腹瀉 ：安慰劑組有6例（8％） ；本藥組有5例（5％）。口乾 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有3例（3％）。消化不良 ：本藥組有4例（4％）。腸梗阻 ：本藥組有2例（2％）。噁心 ：安慰劑組有11例（14％） ；本藥組有9例（9％）。直腸出血 ：本藥組有4例（4％）。嘔吐 ：安慰劑組有6例（8％） ；本藥組有2例（2％）。 5、肝功能肝功能異常 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有4例（4％）。 6、肌肉骨骼關節痛 ：安慰劑組有5例（6％） ；本藥組有7例（7％）。背痛 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有4例（4％）。肌肉痙攣 ：安慰劑組有3例（4％） ；本藥組有4例（4％）。四肢疼痛 ：安慰劑組有6例（8％） ；本藥組有2例（2％）。 7、紅細胞貧血 ：本藥組有2例（2％）。紅細胞壓積減少 ：本藥組有2例（2％）。 8、呼吸系統急性支氣管炎 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。支氣管炎 ：安慰劑組有7例（9％） ；本藥組有7例（7％）。咳嗽 ：安慰劑組有8例（10％） ；本藥組有5例（5％）。呼吸困難 ：安慰劑組有8例（10％） ；本藥組有4例（4％）。鼻出血 ：安慰劑組有5例（6％） ；本藥組有5例（5％）。咯血 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有2例（2％）。鼻咽炎 ：安慰劑組有6例（8％） ；本藥組有10例（11％）。鼻塞 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有2例（2％）。肺炎 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。竇炎 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有7例（7％）。呼吸道感染 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有4例（4％）。下呼吸道感染 ：安慰劑組有2例（3％） ；本藥組有2例（2％）。上呼吸道感染 ：安慰劑組有9例（11％） ；本藥組有11例（12％）。氣喘 ：本藥組有2例（2％）。 9、面板和附器紊亂挫傷 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有3例（3％）。眼刺激 ：本藥組有2例（2％）。嘴潰瘍 ：本藥組有3例（3％）。瘙癢 ：本藥組有4例（4％）。面板潰瘍 ：本藥組有2例（2％）。 10、泌尿系統膀胱炎 ：安慰劑組有1例（1％） ；本藥組有2例（2％）。尿路感染 ：安慰劑組有4例（5％） ；本藥組有3例（3％）。 在肺動脈高壓和其它疾病的本品安慰劑對照研究中，共677名病人接受本品治療，288名病人接受安慰劑治療，劑量範圍為每天100-2000 mg，治療期為4周至6個月，本品治療病人中發生率高於1％的不良事件如下，不考慮藥物因果（安慰劑組n=288例 ；本藥組n=677例）。所有身體系統至少具有1次不良事件的總病人數在安慰劑組有220例（76％） ；本藥組有529例（78％）。總不良事件數在安慰劑組有840例 ；本藥組有1591例。心衰 ：安慰劑組有64例（22％） ；本藥組有120例（18％）。頭痛 ：安慰劑組有37例（13％） ；本藥組有107例（16％）。頭暈 ：安慰劑組有39例（14％） ；本藥組有80例（12％）。低血壓 ：安慰劑組有22例（8％） ；本藥組有46例（7％）。潮紅 ：安慰劑組有5例（2％） ；本藥組有45例（7％）。肝功能異常 ：安慰劑組有62例（2％） ；本藥組有40例（6％）。下肢水腫 ：安慰劑組有4例（1％） ；本藥組有32例（5％）。上呼吸道感染 ：安慰劑組有18例（6％） ；本藥組有32例（5％）。噁心 ：安慰劑組有30例（10％） ；本藥組有31例（5％）。腹瀉 ：安慰劑組有18例（6％） ；本藥組有30例（4％）。胸痛 ：安慰劑組有20例（7％） ；本藥組有27例（4％）。呼吸困難 ：安慰劑組有14例（5％） ；本藥組有26例（4％）。咳嗽 ：安慰劑組有13例（5％） ；本藥組有26例（4％）。鼻咽炎 ：安慰劑組有10例（3％） ；本藥組有23例（3％）。貧血 ：安慰劑組有3例（1％） ；本藥組有23例（3％）。昏厥 ：安慰劑組有12例（4％） ；本藥組有20例（3％）。流感 ：安慰劑組有14例（5％） ；本藥組有20例（3％）。視覺模糊 ：安慰劑組有7例（2％） ；本藥組有20例（3％）。支氣管炎 ：安慰劑組有10例（3％） ；本藥組有19例（3％）。尿路感染 ：安慰劑組有12例（4％） ；本藥組有18例（3％）。心悸 ：安慰劑組有5例（2％） ；本藥組有18例（3％）。背痛 ：安慰劑組有8例（3％） ；本藥組有17例（3％）。水腫 ：安慰劑組有3例（1％） ；本藥組有16例（2％）。嘔吐 ：安慰劑組有12例（4％） ；本藥組有16例（2％）。便秘 ：安慰劑組有7例（2％） ；本藥組有15例（2％）。心絞痛 ：安慰劑組有3例（1％） ；本藥組有15例（2％）。關節痛 ：安慰劑組有10例（3％） ；本藥組有14例（2％）。疲勞 ：安慰劑組有12例（4％） ；本藥組有14例（2％）。異常疼痛 ：安慰劑組有11例（4％） ；本藥組有13例（2％）。發熱 ：安慰劑組有5例（2％） ；本藥組有13例（2％）。體位性低血壓 ：安慰劑組有14例（5％） ；本藥組有13例（2％）。瘙癢 ：本藥組有12例（2％）。下呼吸道感染 ：安慰劑組有5例（2％） ；本藥組有12例（2％）。竇炎：安慰劑組有5例（2％） ；本藥組有12例（2％）。鼻出血 ：安慰劑組有5例（2％） ；本藥組有12例（2％）。痛風 ：安慰劑組有7例（2％） ；本藥組有12例（2％）。四肢疼痛 ：安慰劑組有7例（2％） ；本藥組有12例（2％）。肺炎：安慰劑組有2例（1％） ；本藥組有11例（2％）。消化不良 ：安慰劑組有3例（1％） ；本藥組有11例（2％）。注意 ：病人數量包括肺動脈高壓病人和其他症狀病人，在某些安慰劑對照研究中，使用高於推薦治療肺動脈高壓的劑量，本品治療的病人比安慰劑組的病人發生率高的不良事件為頭疼、潮紅、肝功能異常、貧血和下肢水腫。本品治療病人中發生率低於1％的不良事件為 ：鹼性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經系統阻抑、腦血管病、胸痛（非心臟）、凝血時間延長、凝血時間縮短、結膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調、面板乾燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、瘀斑、溼疹、嗜酸性細胞計數增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐受量受損、痛風、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脫氫酶增加、疲勞、性慾增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周區域性出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合徵、負重感、顫抖、面板變色、嗜睡、痰液增加、Stevens-Johnson綜合徵、蛛網膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、尋麻疹、迷走發射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球乾燥。實驗室異常 ：安慰劑對照研究中，丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）高於正常上限值3倍的發生率在本品治療病人中為11％（n=685），在安慰劑治療組中為2％(n=280)。95名肺動脈高壓病人接受本品125 mg bid治療，12％病人的ALT和AST和AST增加3倍 ；70名肺動脈高壓病人接受本品250 mg bid治療，14％病人ALT和AST增加3倍。在接受125 mg bid治療病人中，2％病人ALT和AST增加8倍 ；接受250 mg bid治療病人中，7％病人ALT和AST增加8倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3倍，與本品治療的658名病人中的2名（0.3％）轉氨酶升高有關。本品引起的ALT和AST升高是劑量相關的，發生於治療的早期，偶爾晚期發生。通常進展緩慢，無典型症狀，當治療中斷或者停止後是可逆的。持續用本品治療，轉氨酶升高也可能自然逆轉。在所有使用本品的安慰劑對照試驗中，治療組6.2％的病人和安慰劑組2.9％的病人出現顯著血紅蛋白降低（比基線值降低超過15％，且<11 g/dl）。在125和250 mg bid劑量治療的肺動脈高壓病人中，3％的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1％。觀察到治療組57％的病人和安慰劑組29％的病人血紅蛋白濃度至少下降1 g/dl。血紅蛋白降低至少1 g/dl的病人中，80％的病人血紅蛋白減少出現在本品治療的前6周。治療組68％的病人和安慰劑組76％病人的血紅蛋白濃度在治療期間保持在正常範圍，還不清楚血紅蛋白變化的原因，但並沒有出血、溶血或者骨髓毒性。建議在治療後的第1和第3個月以及隨後每隔3個月檢查血紅蛋白濃度。體液瀦留 ：在安慰劑對照研究中，1611名嚴重慢性心衰病人接受本品治療，治療期平均1.5年，在研究中，發現以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結果。由於慢性心衰惡化而導致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異，在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數或死亡率均沒有差異，本品治療的前4-8週中觀察到的入院率增加可能是由於體液瀦留的結果。在試驗中，下面這些症狀表明體液瀦留 ：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發生率增加。在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨床惡化而很早入院的證據。建議監測病人的體液瀦留症狀（例如體重增加）。建議在出現體液瀦留時採用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液瀦留症狀的病人用利尿劑治療。 |
| 【藥品禁忌】: 以下病人禁用本品 ： 1、對於本品任何組分過敏者 ； 2、懷孕或者可能懷孕者，除非採取了充分的避孕措施，在動物中報道有胎兒畸形 ； 3、中度或嚴重肝功能損害和/或肝臟轉氨酶，即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶的基線值高於正常值上線的3倍（ULN），尤其是 4、總膽紅素增加超過正常值上限的2倍 ； 5、伴隨使用環孢素A者 ；伴隨使用格列本脲者。 |
| 【注意事項】: 如果病人系統收縮壓低於85 mmHg，須慎用本品。 血液學變化 ：用本品治療伴隨劑量相關的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dl），可能是由於血液的稀釋，多數在本品治療開始的數週內觀察到，治療4-12周後穩定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療後第1個月和第3個月檢測血紅蛋白濃度，隨後每3個月檢查1次，如果出現血紅蛋白顯著降低，須進一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。體液瀦留 ：嚴重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液瀦留的結果。建議監測病人體液瀦留的症狀（例如體重增加），出現症狀後，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量，建議在開始本品治療前，對體液瀦留症狀的病人用利尿劑治療。 肝臟轉氨酶升高病人的處理 ： ALT/AST水平>3及≤5 ULN，治療和監測的建議如下 ：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監測1次轉氨酶水平。如果轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續或者再次使用波生坦（見再次治療）。 ALT/AST水平>5及≤8 ULN，治療和監測的建議如下 ：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監測一次轉氨酶水平。一旦轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續或者再次使用波生坦（見再次治療）。 ALT/AST水平>8 ULN，治療和監測建議如下 ：必需停止治療，不考慮再使用波生坦。在轉氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床症狀（例如 ：噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸，或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。再次治療 ：僅當本品治療的潛在益處高於風險，而且轉氨酶位於正常值內，才考慮再次使用波生坦，本品以開始的劑量再次使用，轉氨酶必須在再次使用後3天內進行檢測，過2周後再檢測，隨後根據以上建議進行。 |
| 【批准文號】: H20110291 |
| 【生產企業】: (瑞士) |
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